生活大爆炸主人公Leonard(JohnnyGalecki, "Roseanne") 和Sheldon (Jim Parsons "JudgingAmy")是一對好朋友，他們的智商絕對高人一等，因爲他們對量子物理學理論可以倒背如流，無論你問他們什麼問題，都難不倒他們。但是說到日常生活，這兩個不修邊幅的男孩就徹底沒了脾氣。生活中柴米油鹽這些看似簡單的事情，卻讓他們有迷失在太空裏一樣的感覺，他們所掌握的那些科學原理在這裏根本沒有用武之地。直到有一天，隔壁搬來一位美貌性感的女孩Penny ，頓時吸引Leonard的目光。Penny是個夢想成爲演員的女孩，但一直沒有能成功，平時只能在快餐店打工，她個性開朗，待人友善，是位與Leonard、Sheldon截然不同的追求時尚的年輕人，最重要的是——她剛剛變成單身。
Leonard和Sheldon還有兩個好朋友。自認爲是花花公子的Howard Wolowit，他稱自己是加州理工學院的"卡薩諾瓦"（1725-1798，意大利冒險家，以所寫的包括他的許多風流韻事的《自傳》而著稱，後來該詞被引申爲"風流浪子，好色之徒")，能用六種語言泡妞，參與負責美國的火星探索計劃（喜歡邀請看上的女孩去火星兜風，也因此在第二季引發一場事故，遺憾地與“火星生命發現者”的稱號失之交臂），其實Howard不過是個喜歡拿一些過時的手段把妹的傢伙，很多時候他的把妹手法都讓對方感到噁心。來自印度的 Rajesh Koothrappali 患有嚴重的“與異性交往障礙症”，有異性在場的時候他就無法說話，只有在喝醉以後才能自在地與女孩交流。一個美女和四個科學阿宅的故事就這樣在笑聲中悄然開始上演。
Sheldon同學是IQ高達187的天才，加州理工學院理論物理學家，出生於美國德克薩斯州東部，現和Leonard合租在加州帕薩迪納羅夫萊斯北大街2311號（2311 North Robles Avenue)(第五季第九集耳朵找人趕鳥時自己說的）。11歲上大學，15歲去德國Heidelberg學院做客座教授，研究方向是弦理論，一個碩士學位兩個博士學位。作爲IQ最高的sheldon，相應的，具有最低的EQ。極其自負，拒絕相信世界上有比他聰明的人，認爲自己是萬能的，不可能出錯（最著名的臺詞是：“我估計能超過我的人要等我死後二百年纔會出現，另外在他名字旁邊還會有個星號，因爲他是個生化改造人。”）。極其率真，總是直截了當地說出自己的想法，“坦率”地指出對方很愚蠢。完美主義者，有極強的強迫症，不能忍受一切他認爲不尋常不合理的東西。
