1、 汞劑治療時期(1497~1907)
Widmann首先用汞劑治療梅毒，取得了很好的療效，在臨牀應用過程中反覆改進劑型和用法，爲當時唯一有效的治療梅毒藥物。當時多用肌肉注射法，常用汞劑有①水溶汞劑，如20%二氰化汞，20%二氯化汞(昇汞);②汞油懸液，如10%水楊酸汞油懸液;③汞軟膏，含50%汞，通過外擦經皮膚吸收。汞有抑制梅毒螺旋體的作用，但毒性較大，現已不用。在此時期內，開始用碘治療梅毒，碘劑多爲5%-10%碘化鉀溶液，每日碘化鉀劑量爲1-3克或更多，碘劑不能殺滅螺旋體，只有消散肉芽腫的作用，常用於三期梅毒樹膠腫。其使用是促進毛細血管的滲透作用，及減低血中的抗胰蛋白酶而增強炎症病竈中胰蛋白酶的溶解纖維組織作用。碘劑在過去只能作晚期梅毒的輔助藥物。
2、 砷劑治療時期(1907-1943)
1907年Ehrlich創制三價砷，阿斯凡拉明(即606)，Ehrilich又於1912年研製成新阿斯凡拉明(即914)。後有硫914、氧化砷、五價砷劑如醋酰胺砷等，砷劑可殺滅梅毒螺旋體及其它螺旋體。以後又出現了鉍劑治療梅毒。當時以硝酸鉍粉爲代表，鉍劑治療梅毒的療效優於汞劑。
3、青黴素治療時期(1943~ 至今)
從1943年Mahoney，Arnold及Harris開始用青黴素治療梅毒，開創了梅毒治療的新時代。青黴素治療梅毒，有強烈的抑制梅毒螺旋體的作用，治療早期梅毒可於16小時後即殺死梅毒螺旋體的絕大多數，皮膚損害迅速消退，相繼血清反應轉陰。在長期應用中發現青黴素治療梅毒療效快，副使用小，殺滅螺旋體徹底，是理想的治療梅毒藥物。而且至今未發現梅毒螺旋體對青黴素有抗藥性。50年代開始又引入其他抗生素治療梅毒。
