肝癌的發生，是環境污染、家族基因、肝炎病毒感染、衆多不良的生活習慣以及遇事心態等疊加的結果。肝癌病因目前並不十分明確，臨牀專家認爲肝癌的發生是多種因素共同作用的結果，主要與病毒性肝炎病毒感染、肝硬化、黃麴黴素、飲水污染、菸酒及微量元素等因素有關，積極去除誘因是有效預防和及早期治療肝癌的前提條件。
病毒性肝炎：病毒性肝炎是比較多見的肝癌的病因之一。一般來說， 乙型肝炎和丙型肝炎與肝癌有密切關係。肝癌病例HBsAg陽性率可高達81.82%。據報道，在HBV陽性的肝癌患者中可見HBV基因整合到肝癌細胞DNA中，所以將HBV視爲肝癌發病的重要因素。
肝硬化： 肝硬變與肝癌之間有密切關係。據統計，一般需經7年左右肝硬變可發展爲肝癌。其中以壞死後性肝硬變爲最多，肝炎後肝硬變次之，門脈性肝硬變最少。
真菌及其毒素：黃麴黴菌、青黴菌、雜色麴黴菌等都可引起實驗性肝癌。其中以黃麴黴菌最爲重要。研究發現，黃麴黴毒素B1是超劇毒物質，其致癌性比奶油大900倍，可誘發所有動物發生肝癌，也被視爲是肺癌的病因之一。大量的科學試驗已經證明，用含有黃麴黴菌或其毒素的食物，餵養實驗動物，可引起動物的肝癌。易發生黴變的食物有大米、麥子、大豆、花生、玉米。
亞硝胺類化合物： 從肝癌高發區南非居民的食物中已分離出二甲基亞硝胺。此類化合物也可引起其它處腫瘤如食管癌。所以也將亞硝胺類化合物歸爲肝癌的病因之一。
酒精中毒：酒精中毒可致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化。在酒精性肝炎或肝硬變時，枯否氏細胞減少，可增加肝細胞癌變的發生。
微量元素：目前在微量元素與肝癌關係的研究發現，肝癌死亡率與環境中硒含量呈負相關，與居民血硒水平呈負相關，動物試驗表明硒能阻斷黃麴黴毒素誘發大鼠和鴨子發生肝癌。
藥物：某些藥物有累積效應，起到致癌作用。
飲水污染：肝癌高發區調查表明，飲用污染嚴重的溝、塘水者肝癌死亡率高於飲用井水者，飲用深井水者肝癌死亡率最低。最近由於水質分析技術進步，我國及臺灣地區均發現水中微囊藻毒素有明顯促肝癌作用。
遺傳因素：肝癌高發區發現肝癌有顯着的家族聚集性，尤其是有血緣關係的、近親的、共同生活的家族中肝癌發生率高。從染色體分析，細胞免疫水平，DNA修復能力和遺傳標記等檢測中，均提示肝癌具有遺傳的生物學基礎。目前認爲肝癌是具有主基因效應的多基因遺傳病。
瞭解和掌握肝癌發病原因極其重要，臨牀課根據其發病機制採取對症合理的治療方案進行科學治療。肝癌病因中除了上述因素外，還與寄生蟲病及營養元素的缺乏有一定關係，所以在日常生活中應高度警惕肝癌病因，積極預防肝癌的發生。
