臨牀上影響乙肝病毒耐藥主要有三方面因素：
第一就是慢性乙肝病人本身
如果病人的依從性不好，總不按時服藥，吃吃停停，將大大增加耐藥發生的機率，另外患者本身機體免疫特點也與耐藥的發生相關。
第二是病毒的因素
由於乙肝病毒的複製能力特別強，但是本身不能很好的修正這種複製，導致產生變異。
第三就是藥物的因素
臨牀上現有的四種核苷(酸)類似物各自的耐藥發生機率有很大區別，拉米夫定一年耐藥率爲23%，而五年將達到70%，阿德福韋五年的耐藥也達到了29%，而恩替卡韋五年的耐藥率只有1.2%，爲四種藥物中最低的。
