遺憾的是，帕金森病的病因還不完全明確。
研究者對死亡患者的大腦進行解剖時發現，與健康人相比，帕金森病人主要的腦部病變和神經細胞死亡集中在中腦部一處叫“黑質(Substantia Nigra)”的部位。健康人羣中，此區域爲黑色或灰黑色，富含一種叫“多巴胺”的神經遞質。但是帕金森病人的黑質往往是白色或淺灰色，同時多巴胺丟失嚴重，甚至完全闕如。多巴胺是人類最重要的神經傳導物質之一。因其具有調控情緒、促進情慾的功能，大衆媒體美其名曰“快樂物質”或“愛情激素”。它還是控制人體運動的主要神經物質。由於帕金森病人腦內多巴胺分泌嚴重不足，故導致對運動控制能力下降，進而出現各種運動障礙。
科學家對黑質神經細胞死亡的原因提出了諸多假說。其中被廣泛接受的一個假說是路易小體(Lewy body)在神經細胞的異常沉積。路易小體顯微鏡下爲圓形均質狀結構，其中含有一種叫α-synuclein的蛋白。實驗顯示，這些物質的沉積會引起多巴胺細胞的死亡。其他可能的假說還包括大腦的異常氧化應激，即強氧化劑和抗氧化劑的平衡被破壞。而大腦是對氧化應激最敏感的器官。另外，不少解剖學研究發現帕金森病人腦部有炎性症狀，因此有研究者認爲腦部慢性炎症可能也會增加患病危險度。
我們在2009提出了一個新的假說：黑色素假說，即黑色素代謝通道可能與帕金森疾病相關。在2009年《神經學》雜誌發表的一項研究中，我們發現有黑色素腫瘤家族史的人，未來患帕金森病的可能性會增加近80%，提示兩個疾病之間可能有共同的遺傳因素。該發現被2012年的一項基於230萬人之大規模研究所證實。
基因(遺傳)是決定是否得帕金森病的一個重要因素。近十年，帕金森病的遺傳學研究取得了很多突破性進展。不少帕金森治病基因被發現。這些基因對特定人羣影響比較大。比如，發病年齡越輕(尤其20-50歲發病者)，基因所起作用越大。另外，約2%的帕金森病人可以歸咎於LRRK2基因突變。
儘管對大多數帕金森患者來說，環境因素纔是主要致病原因，但研究基因和後天環境因素的相互作用，可能對了解疾病發展有重要的意義。
