叢集性偏頭痛的病因尚不明，一般認爲是顱內、顱外血管擴張所致，其發病機制目前有以下3種學說。
血管源學說
某些擴血管藥物，如硝酸甘油、組胺、乙醇等可誘發叢集性偏頭痛發作，而縮血管藥物，如麥角胺、去甲腎上腺等可使之緩解，因此可能叢集性偏頭痛與血管有關。
研究發現，叢集性偏頭痛發作時痛側海綿竇段大腦中動脈管徑擴大，發作停止後變小;經顱多普勒檢查顯示叢集性偏頭痛發作時痛側大腦中動脈平均血流速度明顯高於對側，也高於緩解期，而痛側大腦前動脈流速低於對側。
神經源學說
叢集性偏頭痛發作疼痛均發生在三叉神經第1、2支分佈區，提示與三叉神經有關。可能三叉神經受到逆行性刺激，誘發疼痛的物質和其他血管活性肽釋放，引起血管擴張而頭痛。
疼痛發作側的自主神經症狀，提示交感神經興奮性降低，副交感神經興奮性增高，說明自主神經功能障礙在叢集性偏頭痛發病中起一定作用。
組胺學說
組胺是一種強血管擴張藥，部分叢集性偏頭痛患者血中組胺增高，皮下注射組胺可以誘發患者頭痛發作，叢集性偏頭痛的臨牀症狀很像組胺反應，應用組胺脫敏治療對部分患者有效。研究發現，叢集性偏頭痛患者痛側顳部皮膚肥大細胞增多，其活性增強，該細胞能合成和釋放某些血管活性物質，如組胺、5-羥色胺等。
