一期梅毒表現爲硬下疳及硬性淋討好炎，但短缺全身症狀，硬下疳被作爲一期梅毒的標記。一期梅毒時常與以下幾種病發生誤診情況：
白塞氏(Behcet)病
可在外陰部發生潰瘍女性亦可見於陰道，子宮頸。潰瘍較深有輕微瘙癢，損害無硬下疳特徵，常繼發口腔潰瘍眼損害(虹膜睫狀體炎，前房積膿等)，小腿結節性紅斑及遊走性關節炎等梅毒血清反應陰性。
結核性潰瘍
亦多見於陰莖龜頭。皮損亦爲單發孤立淺在性園形潰瘍，表面常有結痂自覺症狀輕微，可檢見結核桿菌。常伴有內臟結核
急性女陰潰瘍
下疳型者類似硬下疳但不硬，炎症顯著，疼痛分泌物中可查見粗大桿菌。
固定性藥疹
可見於陰莖包皮內葉冠狀溝等處，爲鮮紅色紅斑，可形成淺在性糜爛自覺癢，不痛，無硬下疳特徵有服藥史，梅毒血清反應陰性。
軟下疳
亦爲性病之一有性接觸史，由杜克雷(Duery)嗜血桿菌引起。潛伏期短(3-4日)發病急，炎症顯著，疼痛性質柔軟，皮損常多發，表面有膿性分泌物可檢見杜克雷嗜血桿菌，梅毒血清試驗陰性。
生殖器皰疹
初起爲微凸紅斑1、2日後形成簇集性小水皰疹，自覺癢痛不硬，1-2周後可消退，但易復發組織培養爲單純皰疹病毒，Tzank塗片檢查陽性。PCR檢測皰疹病毒DNA爲陽性
下疳樣膿皮症
病原菌爲金黃葡萄球菌或鏈球菌皮損形態與硬下疳類似，但無典型軟骨樣硬度，周圍無暗紅色浸潤無不潔性交史，梅毒螺旋體檢查陰性。附近淋巴結可腫大但皮損愈後即消退。
