本病的臨牀表現多樣化，缺乏特異性，應密切結合實驗室檢查綜合診斷。實驗室檢查以骨髓塗片發現異形組織細胞或多核巨組織細胞最爲重要，單純發現吞噬性組織細胞增多不能確定診斷。由於病變呈局竈性，必須反覆多部位骨髓穿刺。有報告胸骨穿刺陽性率較高。外周血片異常組織細胞檢出率不高，但血液離心後的白細胞層塗片觀察可提高陽性率。淋巴結的病理學改變顯著，淺表淋巴結活檢又較方便，但必要時仍須多部位病理檢查，以免漏診。
應注意與感染性疾病所致的反應性組織細胞增多症相鑑別。反應性組織細胞增生呈良性過程，骨髓中所見的組織細胞多爲正常形態，大小較爲一致;在原發病如傷寒、粟粒性結核、病毒性肝炎及症疾等治癒後，組織細胞增生將會消退，且中性粒細胞鹼性磷酸酶活性大多正常或升高。噬血細胞性組織細胞增多症的骨髓中可見到吞噬紅細胞、粒細胞或血小板的組織細胞，但噬血活性不是惡性組織細胞的特點。淋巴瘤特別是 CD30 + 的間變性大細胞淋巴瘤 (Ki-1 性的 T 細胞淋巴瘤 ) 與惡組在臨牀上、組織病理上易發生混淆，此時免疫組化染色 CD68 + 、 CD30 - ，且無 T 細胞、 B 細胞表型，有助於確定異常細胞的組織細胞來源。
1 、血象 大多呈全血細胞減少。早期即有貧血，多爲中度。半數以上白細胞<4.0×109/L ，可低達1.0×109/L。少數患者早期白細胞可增多。疾病早期可有中至重度貧血，血小板減少。隨着疾病的進展，多數有進行性全血細胞減少。僅少數患者(17.71%)周圍血片中可見少量異常組織細胞，因爲組織細胞在造血組織中被網狀纖維所固定，細胞間相互粘附，不易進入周圍血液。
2 、骨髓檢查 多數增生活躍，增生低下病例多已達晚期。多數病例骨髓中能找到多少不一樣的異常組織細胞。多數增生活躍，增生差者表示病情已嚴重。多數病例骨髓中找到數量不等散在或成堆的異常組織細胞。異常組織細胞的分類尚不統一，一般分爲以下三型：①異形組織細胞：細胞體積較大，形態奇特;胞漿比一般原始細胞豐富，藍色，可有僞足，並有空泡;核不規則，有時呈分葉狀，偶有雙核，核仁隱顯不一，有時較大。②多核巨組織細胞：大小似巨核細胞，外形不規則，通常含 3~6 個核，彼此貼近或呈分葉狀，核仁清晰。③吞噬性組織細胞：其形態與正常巨噬細胞類同，漿內常吞噬大量血細胞，包括幼紅細胞、成熟紅細胞碎片、血小板，偶有少數中幼粒細胞。異形組織細胞和(或)多核巨組織細胞對惡組有診斷意義。吞噬性組織細胞在其他疾病也可出現，因此缺乏特異性診斷價值。
異常組織細胞酸性磷酸酶陽性，可被酒石酸所抑制。非特異性酶酶陽性，可被氟化納所抑制。過氧化物酶和氯乙酸酶酶陰性。中性粒細胞鹼性磷酸酶陽性率及積分均明顯低於正常值。這有助於與感染性疾病引起的反應性組織細胞增多症的鑑別。與 5q35 有關的染色體易位已在 較多的兒童與青年患者中發現，這可能是一種與本病有關的重要標誌。組織活檢 肝、脾、淋巴結及其他受累組織病理切片中可見各種異常組織細胞浸潤。
3 、臨牀表現 長期發熱，以高熱爲主，伴進行性全身衰竭;淋巴結、肝、脾腫大，還可伴有黃疸、出血、皮膚損害和漿膜腔積液;尤其是高熱對抗生素或激素治療無效時，應考慮本病。
4 、實驗室檢查 全血細胞減少，尤其是中性粒細胞減少，血片中可有少量異常組織細胞及(或)不典型的單核細胞，偶可出現幼稚粒細胞和有核紅細胞;骨髓中發現數量不等之多種形態的不正常組織細胞，異常組織細胞及(或)多核巨組織細胞是診斷本病的細胞學主要依據。
5 、病理檢查結果 骨髓或肝、脾、淋巴結及其他受累組織的病理切片中，可見各種異常組織細胞浸潤，這些細胞呈多形性、混雜存在，呈竈性或片狀，鬆散分佈，極少形成團塊，組織結構可部分或全部破壞。凡具有上述3加4或3加5,且能排除反應性組織細胞增多症者可診斷爲本病。
