從現有的流行病學資料來看，AD可能是一組異質性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發病。雖然AD神經病理學，特別是分子生物學研究有了很大進展，爲AD病理生理和病因學研究奠定了基礎，但仍處於探索階段，AD的病因尚遠未闡明。流行病學研究分析AD的危險因素，爲尋找病因提供了線索，但危險因素並非病因。從目前研究來看，AD的可能因素和假說多達30餘種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。都是同一個問題不同側面的探討，可能都是正確的，並不互相排斥。從目前研究來看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發病有關：
1.家族史 絕大部分的流行病學研究都提示，家族史是AD的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高於一般人羣，此外還發現先天愚型患病危險性增加。進一步的遺傳學研究證實，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發現腦內澱粉樣蛋白的病理基因位於第21對染色體。可見癡呆與遺傳有關是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由於AD的發病年齡較晚，目前還沒有基於普通人羣的孿生子研究報道。少數老年單卵孿生子(MT)研究報道的同病率並不是很高。多數報道提示AD存在家族聚集現象，AD與一級親屬陽性家族史的關係也比較肯定。據現有資料，8篇病例對照研究，AD與一級親屬癡呆史關聯顯著，另一篇未發現二者關聯。對歐洲的11項病例對照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級親屬患癡呆的話，則癡呆的患病危險增加3倍以上。對載脂蛋白E(Apo E)基因型在人羣中分佈頻率的研究，進一步支持遺傳因素對AD的發病作用。已經證明Apo E等位基因ε4是AD的重要危險因素。Apo E ε4基因的頻率在家族性和散發性AD中都明顯增高。Apo E ε4基因在尸解證實的AD患者中的頻率爲40%左右，而在正常對照人羣中約爲16%，帶一個ε4等位基因患AD的危險是普通人羣的2～3倍，而攜2個ε4等位基因的患病危險約爲普通人羣的8倍。現在已經清楚Apo Eε4等位基因並不是AD發病的必備因素，它對AD發病的預測作用還有待前瞻性研究來證實。該作者分析可能與收集的病例都是晚發AD之故，提示家族聚集可能是早發AD的一個重要危險因素。但這種對陽性結果的解釋宜慎重，家族聚集並非真正的遺傳因素。由此可見，遺傳因素並不是AD發病的惟一因素。
2.一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作爲AD的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對危險度爲2.3。AD發病前有癲癇發作史較多(相對危險度爲1.6)。偏頭痛或嚴重頭痛史與AD無關。不少研究發現抑鬱症史，特別是老年期抑鬱症史是AD的危險因素。最近的一項病例對照研究認爲，除抑鬱症外其他功能性精神障礙如精神分裂症和偏執性精神病也有關。比較早年中樞神經系統感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動物腦史等未能證明這些因素與AD有關。曾經作爲AD危險因素研究的化學物質有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關注，因爲動物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響;流行病學研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關。Michel等根據法國一項癡呆患病率研究的初步結果報道，鋁是AD的患病危險因素，但進一步分析後又否認了此結果。Flaten等(1990)報道飲水中鋁的含量與癡呆相關。此後有多項研究未能證實鋁是AD的危險因素。對重金屬接觸史包括接觸鋁的人進行病例對照研究也沒有發現哪一種重金屬與AD有關。可能由於鋁或硅等神經毒素在體內的蓄積，加速了衰老過程。但鋁雖然是一種神經毒性物質，但就已有的研究看，它還不能作爲AD的患病危險因素。有報道發現吸菸非但不是AD的危險因素，相反對AD起保護作用。而有作者未發現二者關聯。菸民患AD少可能由於他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。
3.頭部外傷 頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作爲AD危險因素已有較多報道。12篇病例對照研究，有3篇發現顯著關聯;4篇AD既往外傷史較對照組多，但無統計學顯著性，其餘5篇未發現二者有任何關聯。但最近一項嚴重腦外傷的隨訪研究報道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪嚴重腦外傷患者25年，結果有大約1/3的患者腦組織中出現類似於AD的β澱粉樣蛋白沉積。臨牀和流行病學研究提示嚴重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來看，頭部外傷可能是AD的一個危險因素，但還不能肯定。
4.母育齡過高或過低(大於40歲或小於20歲) 由於先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能爲AD危險因素，而DS危險隨母育齡增高而上升。有9篇病例對照研究，有的發現有關聯，有的發現有差異但無統計學顯著性，或根本未發現二者相關，有的則認爲僅是某些散發型AD的危險因素。
5.教育水平 低教育水平與癡呆的患病率增高有關的報道越來越多。上海報道癡呆和AD的患病率文盲爲6.9%，學齡大於6年爲1.2%。最近意大利一篇流行病學調查也有類似發現。但一篇日本病例對照研究，未發現教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關聯。對此尚無合理解釋，有些學者認爲這是因系統誤差造成的。由於多數流行病學研究都是採用二階段篩查檢查法，對篩查陽性的患者再進行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認知測驗得分低，容易進入診斷性檢查階段並診斷爲癡呆，使得患病率增高，而事實上這些人可能根本就沒有認知功能下降。認爲這是由於文盲本身生物學特徵所決定，而並非教育問題，而且教育與社會經濟狀況有關，進一步使這個問題複雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時根據篩查對象的文化程度不同，採用不同的篩查分界值，避免了這種系統誤差，結果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此後有數項研究證實了這一結果。低教育水平與AD的病因聯繫仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓練促進了皮質突觸的發育，使突觸數量增加和“腦貯備”(brain reserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時間。這一假說得到了一些臨牀觀察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發性癡呆也有相似的關係。
6.其他 免疫系統的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成爲發病誘因。
