肝癌的發病原因至今尚未確定，經研究發現，其病因很可能與多種因素的綜合作用有關，在世界任何地區都可發現，任何原因導致的慢性肝病都可能在肝癌發生和發展過程中起着重要的作用。流行病學和實驗研究均表明病毒性肝炎與原發性肝癌的發生有着特定的關係，目前比較明確的與肝癌有關係的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關係最爲密切，近年HBsAg陰性肝癌數增加與丙型肝炎有關，而前蘇聯則以丁型爲多。我國肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒（HBV）感染背景。其他危險因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長期攝入黃麴黴素、其他類型的慢性活動性肝炎、Wilson病、酪氨酸血癥和糖原累積病。近年來研究着重於乙型、丙型肝炎病毒、黃麴黴毒素B1和其他化學致癌物質。
1、肝硬化
化學致癌物質的動物實驗研究顯示，再生結節是肝細胞向癌腫轉變的促進因子。酒精性肝硬化多屬小結節性，在戒酒後小結節漸轉變爲大結節，癌變率亦隨着提高，支持了以上論點。其他原因所致的肝硬化，如原發性膽汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆狀核變性、血色病及Budd-Chiari綜合徵、自身免疫性慢性活動性肝炎，均可併發HCC。肝硬化癌變的機制目前有兩種解釋：第一種解釋是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒有其他因素情況下，從增生、間變導致癌的形成;第二種解釋是，肝硬化時肝細胞快速的轉換率，使得這些細胞對環境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細胞的損傷，在損傷修復之前，發生DNA複製，從而產生永久改變的異常細胞。
資料顯示約有32%的肝癌並不合併肝硬化，但即使在無肝硬化肝癌中，HBsAg陽性率也高達75.3%，提示慢性肝炎可以不經過肝硬化階段，直接導致肝癌的發生。HBV或HCV感染所致肝細胞損害和再生結節形成，是肝硬化肝癌發生的基礎。當HBV感染宿主肝細胞後，以基因整合形式存在的爲主，並不造成肝細胞的壞死和增生，則可能在相對短的時間內，不發生肝硬化而直接導致肝癌。
2、乙型肝炎病毒
原發性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史。流行病學調查發現HCC高發區人羣HBsAg陽性率較低發區爲高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標誌物的陽性率高達90%，顯著高於健康人羣。HCC發生率與HBV攜帶狀態的流行之間存在着正相關關係，而且還存在着地理上的密切關係。
（1）HBV與HCC的相關性可從以下幾點來闡明：
①HCC與HBsAg攜帶者的發生率相平行：原發性肝癌高發的地區同時也是HBsAg攜帶率較高的地區，而肝癌低發區的自然人羣中HBsAg的攜帶率則較低。我國人羣中HBsAg的攜帶率大約爲10%，全國有1.2億HBV攜帶者，每年尚有約100萬新生兒因其母親爲攜帶者而感染HBV，而在肝癌低發的歐美、大洋洲，HBsAg攜帶率僅爲1%。
②肝癌患者的慢性HBV感染的發生率明顯高於對照人羣：在研究的1000例肝癌患者中，HBsAg陽性率爲68.6%；上海市的992例住院肝癌患者中，HBsAg攜帶率爲69.1%，抗HBc陽性率爲72.1%；均顯著高於我國自然人羣中10%的HBsAg攜帶率。臺灣報道，HBsAg攜帶率爲15%，而肝癌患者中爲80%，抗HBc陽性率可達95%。即使在原發性肝癌低發的地區，肝癌患者HBV感染的發生率也顯著高於自然人羣。如美國，肝癌患者抗HBc陽性率爲24%，是對照組的6倍。英國肝癌患者HBsAg陽性率爲25%，也顯著高於自然人羣的1%。以免疫熒光和免疫過氧化酶技術檢測，約80%的肝癌標本中，癌旁組織或肝細胞胞漿中有HBsAg，20%胞核內有HBcAg；地衣紅染色顯示，肝癌標本中HBsAg陽性率爲70.4%～90%，顯著高於對照組的4.7%。
HCC患者血清內常有s抗原、s抗體、c抗原、c抗體、e抗原、e抗體之一陽性，其中以s抗原、c抗體雙陽性爲多見。近年來發現e抗體陽性也多見。
③HCC的家族聚集見於HBsAg陽性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。說明除了可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。
④s抗原陽性的肝癌，其非癌細胞胞漿內也可有s抗原。
⑤人肝癌細胞株可分泌HBsAg和AFP。
⑥HCC患者的癌細胞有HBV-DNA整合。分子生物學研究發現肝癌細胞的DNA中整合有HBV-DNA的鹼基序列。某些人肝癌細胞株可持續分泌HBsAg和AFP。自Alexander發現人肝癌細胞株PLC/PRE/5能恆定地分泌HBsAg後，陸續又發現Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細胞株都產生HBsAg。
⑦鴨肝癌與土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒：動物肝癌的流行爲肝炎與肝癌的關係研究提供重要線索，併成爲病因研究的模型。國外發現土撥鼠肝癌的發生與肝炎有關，我國亦發現啓東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啓東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過程。綜上所述，HBV感染是導致肝癌發生的重要因素。儘管有大量線索提示HBV與肝癌的關係密切，但是HBV導致肝癌發生的確切機制和過程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學的研究爲HBV的致癌機制提供了新的證據。
⑧同一人羣中，HCC在s抗原攜帶者的發病率遠比非s抗原攜帶者爲高。在一項前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪3.5年，發現肝癌49例，患肝癌的危險性較對照組高出250倍。
（2）在HCC發病過程中，HBV幾乎被肯定是一個始發因子，動物實驗和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：
①HBV整合造成染色體的缺失和轉位。
②土撥鼠肝病毒整合常激活細胞原癌基因（N，C-myc）。
③HBV的整合可使人的視黃酸受體和環胞素A蛋白的基因發生改變，影響細胞的分化和細胞週期運轉。
④嗜肝DNA病毒基因（HBV、WHV、GSH）作爲一種轉錄子反式激活病毒和細胞促進因子。
⑤HBV的X基因蛋白在轉基因小鼠中具有轉化癌基因的活性。
（3）HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關。HBV的基因組爲兩條成環狀互補的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區、X基因、C區及P基因。S區編碼HBsAg；X基因編碼HBxAg，C區編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細胞的DNA後，可能通過與癌基因和（或）抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和（或）導致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細胞的HBV X基因的產物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過激活某些細胞調控基因的轉錄而導致肝癌。
3、丙型肝炎病毒（HCV）
自1989年開始，HCV與HCC之間的關係開始得到重視。隨着非HBV相關HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎（NANB）的致癌作用已被證實。據信非甲非乙型肝炎病人中90%以上爲HCV感染。已有許多報道HCV感染是HCC發生的一項主要危險因素。在日本和意大利HBV感染者相對較少，而其他環境因素如黃麴黴毒素更不存在，而與HBV相關的HCC發生率下降，但總的HCC發生率變化不大甚至上升，說明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因學中發現77%甚至高達80%的HCC患者血清中可查到HCV，同時還發現HCC組織內有HCV系列。對401例肝硬化病人隨訪平均4.4年，在HCV陽性組，HCC累積危險率明顯高於HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15%發展爲HCC。Ikeda等在一項爲期15年的觀察中發現，慢性HCV性肝硬化發生HCC的危險性要大於HBV性肝硬化約3倍。國內王春傑應用免疫組化方法對102例HCC組織進行HCV及HBV抗原定位研究，發現HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的陽性檢出率分別爲81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV陽性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和臺灣，最低是美國、非洲、印度和遠東的其他國家。從王春傑的研究結果看，我國HCC中HCV陽性率與日本相近。HCV由於其基因的高複製率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛，易轉爲慢性持續感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續的肝細胞變性和壞死，爲其致癌的機制之一，而這種致癌並非HCV直接轉化肝細胞作用，而可能是在細胞生長和分化中起間接作用，如活化生長因子、激活癌基因或DNA結合蛋白的作用。抗HCV陽性的肝癌病人，其肝組織中多數能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發生癌變機制的假說。
有關專家檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽性率分別爲11.5%、9.3%和10%。結果表明我國肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分爲雙重感染，提示HCV感染尚不是我國肝癌的主要病因。但近年來，與輸血和使用生物製品有關的HCV感染有增多趨勢，並可能導致某些HBsAg陰性肝癌的發生，因此對HCV的預防和診治不容忽視。
4、黃麴黴毒素（aflatoxin，AFT）
AFT產生於黃麴黴菌（Aspergillus flauus），爲一羣毒素，根據顯示不同的熒光可分爲黃麴黴素B（AFB）和黃麴黴素G（AFG），前者又分爲AFBl和AFB2，後者分爲AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強，與HCC的關係也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類還沒有直接致癌的證據。非洲、東南亞地區均存在AFT污染越重，HCC發病越高的關係。我國啓東、扶綏和崇明島是我國三大HCC高發區，黴變的玉米、花生、麥類、棉籽、大米中的AFT含量高，是這些高發區的一種致癌因素。AFT在HCC的發病中是屬原發抑或促發作用尚不清楚。在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長速度比不喂飼同類食物的爲快。Van Rensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個地區所作的相關性研究觀察到，HBsAg攜帶狀態是致癌指標，而AFT對以後階段或促癌起一定作用。1982年的一項調查發現，來自飲食和穀物樣品的AFT接觸的估計值和男性HCC最低發生率間存在正相關關係。用多元分析評價AFT和HBsAg對HCC發生率的聯合作用揭示，在斯威士蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國也有學者在廣西地區研究了AFB1、HBsAg與HCC的關係，認爲HBsAg可能先於AFT接觸，爲AFT致HCC打下一定的病理基礎。AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在後期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診爲HCC患者和90例對照者，用回憶法調查其AFT接觸量，結果HCC病例組平均攝入量超過對照組44%，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協同作用，認爲飲酒能增強AFT的致HCC作用。Van Rensburg通過實驗證明了AFT與HCC的發病是對數關係，線性相關。黃麴黴毒素在肝內可很快轉化爲具有活性的物質，並可與大分子物質結合。其AFB1代謝產物可能是一種環氧化物，可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N7位行共價鍵結合，改變DNA的模板性質，干擾DNA的轉錄。從大量的HCC病人中已測出抑制基因P53的密碼子249 G至T的轉變，提示P53中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特徵，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。
5、寄生蟲病
肝寄生蟲病與HCC之間的關係迄今尚未被確認。華支睾吸蟲感染被認爲是膽管細胞性肝癌的病因之一。泰國報道，華支睾吸蟲感染者有11%發生HCC，說明肝吸蟲病與HCC有一定相關性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚史，而肝癌中94.1%爲HCC而非膽管細胞癌，且合併肝硬化者達85.2%，這可提示肝吸蟲病與肝癌並無直接關係。血吸蟲病與HCC之間的關係亦未確定，多數學者認爲兩者並無因果關係，因爲肝癌和血吸蟲病二者的地理分佈並不一致，而且晚期血吸蟲病併發HCC多數是在混合結節性和小結節性肝硬化基礎上，並非血吸蟲病特有的肝纖維化，同時其1/4還合併有HBsAg陽性，因此，血吸蟲病作爲HCC的直接病因尚缺乏依據。
6、口服避孕藥和雄激素
1971年首次報道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實驗研究中，給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個月內發生HCC，如同時投予雌激素拮抗劑他莫昔芬（三苯氧胺），則完全可預防HCC的發生，表明雌激素參與HCC的發生。在美國，口服避孕藥其雌激素含量比我國高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發展爲HCC者，中止服藥，肝癌會退縮。但也有認爲口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。並且發現肝癌是雄激素依賴性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多於雌激素受體，HCC男性多於女性。
7、乙醇
在西方國家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨牀與流行病學研究，表明乙醇和HCC尚無直接關係，充其量只是一種共致癌質。乙醇可增強HBV、亞硝胺、AFT、誘發HCC的作用，其促癌的機制未明。一些報道認爲，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉化作用。
8、環境因素
江蘇啓東飲用溝塘水者HCC發病率爲60/10萬～101/10萬，飲用井水者僅0～10/10萬，飲用溝水者相對危險度增大。近年來，改善水質後已使該地區HCC發生率下降，其內在因素尚未完全明瞭。流行區水源中銅、鋅、鏌含量較高，鉬含量偏低。HCC患者體內銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變在HCC病因學中可得到一些啓示。近年來發現缺硒與HCC有關，缺硒是HCC的發生和發展過程中的一個條件因子。在非洲的最新資料顯示，攝入過多的鐵，可引起HCC。另外，中國人移居美國後，其第二代或以後幾代人HCC的發病率都低於第一代，也低於遷居前出生地居民的HCC發病率，這些也說明了環境因素的重要性。
江蘇啓東飲用溝溏水者肝癌發病率爲60～101/10萬，飲用井水者僅0～19/10萬。飲用溝水者相對危險度爲3.00。調查發現溝溏水中有一種蘭綠藻產生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發生的有關線索。
9、遺傳因素
在高發區HCC有時出現家族聚集現象，尤以共同生活並有血緣關係者的HCC罹患率高，有人認爲這與肝炎病毒因子垂直傳播有關，但尚待證實。另有研究結果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏症患者發生HCC的危險性增加。HCC與血色素沉着症的聯繫，僅僅存在於那些患此病且能長期生存，以致發生肝硬化的患者。
10、其他致癌物質
亞硝胺喂飼狒狒及猴子後可發生單結節肝癌，HBV、亞硝胺並存可引起多竈性、多結節肝癌。奶油黃（二甲基偶氮苯）、六氯苯、苯並芘、多氯聯苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物質均已證實具有致癌性。
黃麴黴毒素 在肝癌高發區尤以南方以玉米爲主糧地方調查提示肝癌流行可能與黃麴黴毒素對糧食的污染有關，人羣尿液黃麴黴毒素B1代謝產物黃麴黴毒素M1含量很高。黃麴黴毒素B1是動物肝癌最強的致癌劑，但與人肝癌的關係迄今尚無直接證據。
總之，肝癌的發生是一個多因素綜合作用的結果，確切的病因和機制尚待進一步的研究。
