今兒一上線不久，有位美女就提醒看到新聞，說滿世界的HIV大進展呢，一狗，原來是這麼一則：據新華社電 美國和泰國研究人員24日共同宣佈，雙方合作開發試驗的一種“聯合疫苗”可以將人體感染艾滋病病毒的風險降低31．2％。這是人類首次獲得具有免疫效果的艾滋病疫苗。
真是個令人振奮的消息啊！
爲了趕這個趟兒，顯示我們反應迅速，我找了一篇以前寫的關於艾滋疫苗研究的文章，這就貼上。希望是拋磚引玉，馬上有更加懂行的松鼠跟進。
作爲人類所能擁有的最有效的公共衛生安全手段之一，疫苗幫助我們把天花從這個星球上掃地出門了，也差不多在腦灰質炎身上完成了同樣的偉業，不過，迄今仍有大批無法用疫苗控制的傳染性疾病出沒在我們周圍：登革熱、埃博拉、C型肝炎、瘧疾、SARS、肺結核……這份長長名單上，艾滋病可能是最最令人不安的名字。
2005年全世界新的艾滋病感染者達到了410萬，2001～2005年間抗逆轉錄病毒治療的增長人數爲100萬——人們早就發現，憑藉現有的治療手段根本控制不了它那毀滅性的滲透侵蝕，即便能夠在一定程度上減少死亡，但情況如此複雜，並且費用急劇上升，對那些貧窮的艾滋病重災國家無疑是一個無法承受的負擔。
三部曲
解決這個問題的關鍵是能夠得到有效的疫苗。以往，疫苗要麼是用活性減弱至不能引發疾病的病原體、要麼是用死去的或者沒有繁殖能力的病原體制成，由於它包含原病原體的生物特徵，但不具有那麼強烈的感染性和破壞性，所以人體接種後能夠在安全的條件下形成針對原病原體的抗體。後來基因技術的出現，又給疫苗設計帶來了另一個方向，就是選擇性引入病原體的部分基因，這樣能夠大大降低整體引入的風險。這個方法最初實現於一種乙肝疫苗的開發，那是在1984 年，HIV病毒能夠引發艾滋病被確認後不久，科學家很快想到，這也是一條研製HIV疫苗好法子。
把設想運用到實踐中去，需要經歷三部曲：概念－合成－試驗，一路上隨時遭遇攔路虎。首先遇到的困擾就是人們還不十分清楚HIV的傳遞機制以及人類免疫系統對此的反應，於是也不能確定疫苗當中應該包含有HIV病毒的哪一部分，並且，是以什麼方式存在。19世紀，法國化學家、微生物學家和免疫學家巴斯德（Louis Pasteur，1822~1895年）找到了狂犬病疫苗，但他並不真正瞭解這其中的機理，只是通過不停地試驗、不停地出錯才獲得成功。時至今日，這種瞎打瞎撞的情況並沒有得到多大改觀，HIV疫苗的研製仍然維持着經驗主義獨步天下的局面，所以疫苗設計者對試驗的依賴當然是不言而喻。
一旦在實驗室中合成了符合預期結構的候選疫苗，它就將被投入一系列的試驗並逐步得到增強，開始在老鼠身上進行，然後輪到猴子。但是，動物模型儘管有一定作用，卻不見得帶來終極解決。事實上，唯一能和人一樣被HIV感染的動物只有黑猩猩，但感染多年並不患病，而且它是稀有動物，不可能大量用於試驗。而猴子是不能HIV感染的，它們只會被HIV的近親，一種叫做猿免疫缺損病毒（SIV）的病毒感染，SIV在猴子身上引起的免疫缺陷症狀與HIV在人身上引起的症狀相同。於是科學家制造出了一種HIV和SIV的雜交種SHIV，這比使用SIV模型有了一大進步。
能夠確定一種疫苗是否有效的方法只有進行人體試驗。
能夠進入臨牀試驗的候選疫苗也只有很少一部分，試驗分爲三期，每個階段都需要志願者。Ⅰ期僅僅涉及幾十個人，初步測試安全性和免疫反應，時間爲 12～18個月，較容易實現。Ⅱ期的規模擴大到幾百人，這個階段主要研究免疫系統是否對疫苗產生反應，以及如何反應，持續2年。Ⅲ期進一步達到幾千人，將在統計意義上決定疫苗是否有用，持續3~4年。目前全世界共有39個艾滋病疫苗試驗正在進行中，僅3種進入了第三個階段。
這幾年還發展出了一個Ⅱb期，也稱爲“原理測試”階段，算是補基礎研究之白。
對於成熟的疫苗來說，第四階段的試驗也是不可忽略的：這是在一種疫苗已經獲得了使用准許之後，鑑定其在控制條件以外是否真正有效，有效期有多長，有神麼副作用。
在進入人體試驗之前，研究者需要花一到兩年時間去了解在哪裏開展會比較合適，他們通過公衆團體蒐集各種信息，如一個地區的感染率和每年的新增比率。一般來說，試驗總是選在感染高危人羣中進行，招募自願者主動參與，給他們分別注射疫苗或安慰劑（但本人並不知道注射的是哪一種）。在疫苗試驗過程中，研究者仍然會提醒志願者要注意使用現有的防範措施，如安全套、殺菌劑和乾淨的針頭。因爲，沒人敢說疫苗是有效的。
此路不通
有效的疫苗能喚起人體的免疫系統進行自發有效的抵抗。免疫系統指一套識別並清除引起疾病的病原體的機制，它能夠分辨出什麼是入侵者，什麼是自家人，並通過免疫反應來摧毀入侵者。人體主要有兩種疾病特效免疫系統：體液免疫和細胞免疫。前者通過造出抗體蛋白，在血液中認出特殊的病原體如HIV，從而搶在它感染人體細胞之前就抑制它的活性。後者是在病原體感染了細胞之後產生的免疫反應，它的作用是認出並銷燬已經被感染的自體細胞，這樣病毒失去了存活條件，就不能複製增殖進而感染其他健康細胞了。
很多科學家相信對於HIV疫苗來說，兩種免疫反應都是很重要的，但迄今他們還沒有任何辦法在非實驗室條件下引起抗體反應即體液免疫。在上個世紀80 年代，按照以往其他疫苗的慣例，早期的艾滋病疫苗研究幾乎把所有的主意力都集中在引發抗體反應上。有一種思路是製造出HIV病毒包膜的次級結構，經過純化後把它當作疫苗來使用。不幸的是，雖然這些次級結構在實驗條件下引發了抗體，但卻未能對從感染者身上取得的病毒產生抗體。根據這個想法做成的疫苗，有一種已經深入到人體試驗Ⅲ期，還是不得不以宣告失敗告終。
要讓人體對HIV病毒發生抗體反應，實在難如登天，這是由病毒的一些特性所決定的：它具有異常豐富的分支，能夠快速變異，讓免疫細胞來不及識別；強大的適應性使它有辦法隱藏抗體可附着的抗原成分；它能與細胞發生結合，潛伏起來免受攻擊，直至適當條件下被重新激活；它破壞對免疫反應至關重要的CD4+ 細胞；更恐怖的是，部分抗體甚至能助長HIV 的感染。
多年下來屢戰屢敗，此路看似不通。
當時有人注意到，在兩種人身上存在着奇特的免疫現象：一種是長期暴露在HIV環境中卻保持HIV陰性的人，稱爲長期暴露血清反應陰性者（exposed-seronegatives，ESNs），包括一些伴侶是病毒攜帶者的人，一些性工作者，以及一些接受攜帶者母親哺乳的嬰兒。另一種稱爲“長期未發展者”（long-term non-progressors，LTNPs），他們是HIV陽性者，但一直沒有出現免疫缺陷，有的已經感染了20年以上，自己都不知道，因爲從來沒有出現過症狀，他們血液中的病毒水平也非常低。研究發現ESNs和LTNPs對HIV有細胞免疫反應，但並無抗體反應。
這個事實促使不少研究者調整了原來的想法，意識到第一個艾滋病疫苗或許是一種與傳統疫苗不同的疫苗。大多數疫苗從抗體反應入手用來防止感染，而第一個艾滋病病毒疫苗可能需要從細胞免疫入手，將用來防止或延遲受感染人羣的發病。如此，一個新的概念——部分有效疫苗——應運而生。
方案種種
疫苗設計中的重大主題就是決定讓這種疫苗針對HIV的哪一部分引起免疫反應。免疫系統所具有的抗原提呈細胞（antigen presenting cell）往往能自行將病原體蛋白“劃分”爲各個片斷，稱爲抗原基。HIV總共包括9個基因（env，gag，pol，nef，tat，rev，vpr，vif，vpu），它們都可以成爲免疫系統的目標，HIV疫苗研製中，好幾種抗原基都被引入過，當然並不是引入得越多越好，更多抗原基固然可以避免遺漏有用的部分，但這同時也意味着疫苗的設計和製造都變得更爲艱難複雜。並且載體也有一個“合作” 限制——它們不可能無限地接長病毒片斷。例如Merck公司的Ad5疫苗就選用了3個：gag，pol和nef，他們的依據來源於一些感染者身上的特效T 細胞反應，分析認爲這幾個基因成爲目標的機率較高。
HIV病毒
另一個促使他們作出選擇的理由是這幾個基因在幾種HIV亞型中的變化性較小。HIV變體繁多：在北美和歐洲地區發現的HIV病毒大多相似，被稱爲B 亞型；在非洲，A、C、D亞型較常見；幾種不同亞型混合的情況稱作流通重組形式（circulating recombinant forms，CFRs），比如泰國地區，人們原以爲當地較爲廣泛的是E亞型，後來發現是一種A亞型和E亞型的混合體，命名爲CFR01-AE。HIV在全球的多種變體給疫苗研究帶來了極大挑戰，因爲能夠辨認一種亞型的免疫系統未見得能辨認其他亞型。因此比較常見的做法是將重心置於在各種亞型中形態都較穩定的基因上（就實際情況而言，env最善變，而gag還比較老實）。之前衆多候選疫苗都針對B亞型，現在針對其他亞型的疫苗研究也逐步增多了。
如今，基於各種思想設計合成的HIV疫苗可謂五花八門——
DNA疫苗
這種疫苗包含了部分HIV基因和一些無害細菌的DNA（稱爲質體），1989年第一次製造出這種疫苗的時候，很多研究者相信它幾乎帶來了一場疫苗革命：它不僅在老鼠身上引起了免疫反應，而且生產起來既簡單又便宜，還不需要冷凍保藏，這麼多好處簡直讓人不敢相信自己的眼睛。果然，接下去就出問題了，它在人身上沒有取得任何有意義的效果。但是有一部分科學家一直沒有放棄DNA疫苗的思路，希望能夠找到某種辦法來。現在採取的做法是把它和其他疫苗配合使用，如最初使用DNA疫苗，幾個禮拜後用一種活性載體疫苗來推進。
活性載體疫苗
它使用一種無害病毒作爲載體將HIV病毒的一部分載入。病毒載體都有它的利與弊，這取決於它的特性，如能夠“運送”多少病毒，感染哪一種主體病毒，在主體中存活多久，增殖的難易程度如何。有一種使用減弱了的感冒病毒腺病毒的疫苗大概是最有希望的活性載體疫苗，已經進入了“原理測試”階段。另一種基於鳥類病毒金絲雀痘病毒的疫苗從1994年開始進行試驗，目前進入了Ⅲ期。另一種利用了減弱的MVA病毒，該病毒的近親被用來製造天花疫苗。新的載體還包括VEE 病毒，它能夠感染免疫反應起始階段的重要輔佐細胞——抗原呈遞細胞；AAV病毒，它在主體內的存活時間較長，能夠引起更強的免疫反應。有的實驗室也使用減弱了的真菌，如酵母菌，南非的科學家們甚至在開發植物型載體，希望它們可以用來口服。
肽疫苗或脂肽疫苗
它包括HIV病毒的一些片段，可以是最能引起免疫反應的一段。然而早期的肽疫苗候選者都被否決了，因爲引起的免疫反應微不足道。眼下法國的一個研究團隊製出了和脂肪分子相連的肽鏈，看來此舉有助於增強疫苗的致免疫力。有一種肽疫苗已經進入了Ⅱ期試驗。另一種則用來作爲金絲雀痘病毒疫苗的輔助，Wyeth公司也開發了一種肽疫苗。
值得一提的還有治療性疫苗這個概念，它是針對被病原體感染的無症狀攜帶者或已發病者而應用的一類新型疫苗，在某種範圍內，因爲目前對艾滋病患者採取的治療方法和疫苗研製都致力於去實現HIV特效T細胞反應，這一共同之處使得科學家綜合病原學與免疫學理論並結合應用提出了新的研究領域。
治療型疫苗還沒有出現過完全成功的先例，是一個充滿挑戰的課題，在已經進行過的同類型研究當中，急性炎症性皮膚病帶狀皰疹（herpes zoster）疫苗取得了不錯的進展。Merck公司的Ad5疫苗正在進行兩項治療型試驗。一種在載體上僅僅編入了單個抗原基，一種編入了3個抗原基，研究的目的是確定慢性感染者接受過抗逆轉錄病毒療法（ART）之後在中斷期間能否自行對病毒的複製產生控制。
最近，好幾種候選疫苗都首次進入了治療試驗，包括GSK公司的一種引進nef/tat/gp120等基因的疫苗，VRC公司的多質體疫苗，還有 Wyeth公司的一種接入了細胞因子1L－12和1L－15的疫苗，它們都只是作爲輔助。單獨作爲治療藥物進行研究的疫苗只有Dermavir，它幾乎包含了HIV的整個基因組，在短尾猴身上引起了強烈的T細胞反應，目前剛剛進入第Ⅰ階段人體試驗。GSK的GW825780也是治療型疫苗候選，但還沒有真正在感染者身上開始試驗，它的與衆不同之處在於使用了一種特殊的設備，叫做基因槍或者顆粒介質表皮裝置。基因槍將DNA質體塗覆到細微的金粒上，然後將這些顆粒“射”進皮膚。它的最大潛能是有可能直接引起抗體反應而非細胞反應。
放手一搏
長久以來，只有少數藥品公司參與了HIV疫苗的研製，這和疫苗受到的重視和資金投入不夠不無關係，正應了比爾·蓋茨的一句話：“只有當政府出資的時候，市場纔會爲窮人服務。” 不過，說歸說，信不信邪是另外一回事。蓋茨贊助了IAVI，接下來的5年中會有2.27億美元的投入該領域。
世界各地進行艾滋疫苗人體試驗的試點分佈
這場金錢、人才投入浩大無比的持久戰，我們已經打到了什麼階段呢？
AIDSVax完成了大規模的試驗，雖然沒有獲得成功，但是研究者認爲它的意義還是非凡的，從該試驗以及其他研究中得到的經驗可以用於指導今後工作。本次大會關於HIV疫苗的一個衛星會議上，專家認爲臨牀試驗中有希望的候選疫苗是Sanofi Pasteur/VaxGen和Ad5。在泰國開展的Sanofi Pasteur是第一個“基於團體”的致敏強化研究，第一個美國政府贊助的Ⅲ期研究，也是目前志願者隊伍最龐大的一個，擁有16000名志願者。
在泰國舉行的HIV疫苗試驗被寄予厚望
Merck公司的Ad5疫苗目前還處於大規模的原理測試階段，這是第一個大規模的HIV疫苗原理測試，在艾滋病病毒疫苗試驗網絡（HVTN）的指導下展開。截止2006年7月31日，已經有2079人蔘加了此試驗，其中1/3爲女性，這些志願者分佈於美國、加拿大、海地、多米尼加共和國、波多黎各、牙買加、祕魯、巴西以及澳大利亞。
放眼全球範圍，更多的候選藥物正處於臨牀前測試及小型階段和試驗階段。已經取得的結果，基本上都讓人失望。有人預言，也許最終的出路還是要回到抗體反應上來，但需要找到更好的病毒包膜。
HIV疫苗研究近幾年在公衆策略上已經有了長足進展，得到了更廣泛的支持。如美國國家衛生研究院（national institute of health）決定出資讓杜克大學的Barton Haynes領銜的HIV/AIDS疫苗免疫中心集中力量放手一搏，這支信誓旦旦地發出了打倒攔路虎宣言的組合，是一支由精英組成的綜合研究團隊：阿拉巴馬大學的George Shaw，他的專項是急性或早期HIV感染中的抗體反應；Joe Sodroski，對HIV包膜縮合物結構瞭如指掌；Norman Letvin，他在短尾猴身上用SIV病毒做了很多工作。他們能否帶來轉機？就讓時間說明一切吧。
世界爲何需要HIV疫苗？
目前的艾滋病防範受到了各種條件的制約：在性別上的不平衡，女性尚無保護自身免受感染的方法（這一情況隨着女用安全套和殺菌劑的開發推廣會得到部分改善）；預防用品的供應不規範；知識和可獲得的東西並不能改變人的行爲方式，比如誰都知道抽菸有害健康，但全世界的菸民並不因此減少，同樣，想要讓他們那些艾滋病高危人羣發生持續的行爲改變非常困難。
部分有效HIV疫苗
目前有兩種方式定義部分有效HIV疫苗，第一種定義相對容易理解，就是能夠在一定人羣中對部分人起到保護作用、而對另外一部分人沒有明顯作用的疫苗，這種情況是可能發生的，人的免疫系統受到許多因素的影響，因此也影響到人對疫苗的反應能力。比如早期Salk公司生產的腦灰質炎疫苗，就只有60%的有效性。另一種定義就是，這種疫苗不能完全起到阻止病原體的作用，但是可以降低疾病的破壞程度。
在目前的HIV疫苗研製領域，後一種定義下的品種得到了更多關注，這是因爲目前進行臨牀試驗的大多數候選疫苗都致力於引起細胞免疫，這種免疫只有在 HIV侵入人體並且感染了目標細胞之後才能被激發。所以，疫苗無法在第一時間將HIV病毒阻止從而避免感染，卻是在感染了之後設法增強免疫系統的能力，去和病毒作鬥爭，它通過降低病毒活性和保護HIV進攻的人體免疫細胞（CD4＋T細胞）等來實現控制病毒的數量增長。
部分有效疫苗可以讓感染者活得更長，延遲他們不得不進行藥物治療的時間。病毒攜帶數少的人具有的感染能力也更低，這對於防止大範圍的HIV流行至關重要。
本文已刊發於《新發現》雜誌
